Seleccionar página

Durante los días 4 al 8 de noviembre se ha celebrado en San Francisco el 62º Congreso de la Asociación Americana para el Estudio del Hígado (AASLD). Se han presentado 2275 trabajos tanto en presentaciones orales como posters.  Un porcentaje muy importante han sido de hepatitis B y C, de ellas se han escogido 11 comunicaciones sobre hepatitis B y C.

Hepatitis B

Los estudios de registro de tenofovir (TDF) se diseñaron para 8 años de seguimiento. El Dr Marcellin presentó los resultados de eficacia virológica a 5 años de los estudios de TDF en monoterapia en pacientes con hepatitis crónica por virus de la hepatitis B HBeAg – (GS-US-174-0102) y HBeAg + (GS-US-174-0103) (1). Un aspecto muy importante de estos estudios es el número de pacientes que continuaban en el mismo: un 76% de retención. La eficacia virológica valorada por ADN-VHB al 5º año de tratamiento fue muy buena tanto en pacientes HBeAg – (83%) como en HBeAg + (65%). En cuanto a los datos serológicos, hay una pérdida del HBeAg del 50%, con un 40% de seroconversión antiHBe+  y un 11% de pérdida del de HBsAg. La tolerancia y seguridad renal u ósea fueron excelentes. El otro aspecto analizado fue investigar la presencia de posibles mutaciones en los pacientes de los estudios anteriores. La secuenciación del VHB/RT se realizó basalmente y siempre que el nivel de ADN-VHB fuera >400 cp/ml al 5º año. Un 2.8% de los presentaron viremia, 0,8% tuvieron un breaktrough y todos ellos fueron no adherentes al tratamiento. No se documentaron resistencias a lo largo de todo el estudio.

¿La eficacia virológica se traslada a una mejoría en la fibrosis hepática? En el poster presentado por P. Marcellin (2), se pone de manifiesto una mejoría de los parámetros histológicos, valorados por el índice de Ishak en el 96% de los 348 casos de pacientes con biopsias pareadas al año y 5 años y lo que es más importante, un 74% de los 96 pacientes con cirrosis presentaron regresión a los 5 años. Estos datos suponen un nuevo impulso acerca de la eficacia clínica del tratamiento antiviral con TDF. Es decir TDF es un fármaco seguro a largo plazo, eficaz en el control virológico y muy eficaz en la mejoría histológica de los pacientes incluso con cirrosis hepática.

Entecavir (ETV) es una análogo de los nucleosidos de última generación muy eficaz en el control de la viremia. El Dr. Lampertico (3) presentó los resultados a 3 años en el  tratamiento de pacientes con infección VHB en práctica clínica. Se incluyeron 418 pacientes italianos no tratados previamente. La edad media fue de 58 años, 83% fueron HBeAg negativos y un 49% tenían cirrosis hepática. A lo largo del tratamiento la negatividad del ADN-VHB en todos lo pacientes fue del 97% a los 3 años. En los pacientes HBeAg +, fue del 90% frente al 98% de los pacientes HBeAg  negativos;  los pacientes HBeAg + tuvieron una tasa de seroconversión del 35%. El perfil de seguridad renal fue excelente. Estamos ante unos resultados de práctica clínica de ETV muy buenos con una elevadísima eficacia virológica.

Se ha debatido mucho acerca de la conveniencia o no del tratamiento combinado en VHB, pero dado que los fármacos actuales son de una gran potencia virológica y sin resistencias el tratamiento con monoterapia es suficiente. La Dra Lok, presentó de forma oral (4) los resultados de un estudio randomizado que comparaba el tratamiento en monoterapia de ETV 0,5 mgr (182 pacientes) frente al tratamiento combinado ETV 0,5 mgr + TDF  300 mgr (197 pacientes) en pacientes previamente no tratados con infección VHB. La mayoría de los pacientes fueron HBeAg + (70%). El objetivo primario (alcanzar un ADN-VHB <50 UI/mL en semana 48 y 96)  fue similar entre ambos grupos: 70,3 vs 80,2% al año de tratamiento y 76,9 vs 83,2 a los dos años. La tasa de seroconversión antiHBe también fue similar: 32,5% vs 21,7% y también lo fue la pérdida del antígeno “s”: 2,7 vs 3,6%. Analizando solo los pacientes HBeAg + había una tendencia a una mejor respuesta en el grupo de tratamiento combinado: 69,8% vs 80,4% y esta diferencia fue significativa en el grupo de carga viral elevada >108 log10. La seguridad de ambas combinaciones fue muy buena. La conclusión del estudio fue que no existen diferencias entre ambas pautas, aunque en el subgrupo de pacientes HBeAg + y carga viral elevada podría ser beneficioso el tratamiento combinado para negativizar el ADN-VHB. No obstante, estos análisis de subgrupos deben valorarse con limitaciones y no deben ser considerados para un práctica médica inmediata.

El tema de la seguridad de los tratamientos con análogos de los nucleot(s)idos está muy debatido, sobre todo en lo que ha función renal se refiere.  Se presentó un estudio del Dr. Nguyen de Londres (5) evaluando en práctica clínica la seguridad renal (función glomerular) en 212 pacientes en tratamiento con TDF y 79 pacientes con ETV 0,5 mgr. En los pacientes en tratamiento con TDF no hubieron diferencias en los parámetros de función renal a lo largo del tratamiento en cuanto a valores de Creatinina sérica, PO4 y valores de urea. En el grupo de ETV hubo alteraciones analíticas muy discretas en el PO4 y en el filtrado glomerular y un ascenso en los niveles de creatinina.  En 3 pacientes con ETV hubo un aumento de la Cr > 25% y 1 paciente con TDF disminuyo el CCr en >25%. En resumen ambos fármacos son seguros debiendo realizar ajustes en relación a la función renal de cada caso.

 

Hepatitis C

Los niveles basales de plaquetas pueden limitar la aplicación de tratamientos basados en peg-intereferon y ribavirina (PR) en pacientes con enfermedad hepática avanzada. El Dr. Afdhal (6) presentó los datos de un estudio randomizado de administración previa de Eltrombopag en dosis creciente desde 9 semanas antes de iniciar el tratamiento con PR y posteriormente su uso durante 48 semanas más o placebo en 715 pacientes  con enfermedad hepática avanzada (78% cirrosis o necrosis en puentes) asociado a PegIFN alfa 2a180 μgr + Rivabirina 800-1200 mgr/día. 682 pacientes alcanzaron >90.000 plaquetas/mm3 tras el tratamiento previo con Eltrombopag y se pudo iniciar el tratamiento antiviral. Su administración permitió alargar el intervalo de tiempo desde el inicio de PR hasta disminuir por primera vez la dosis de PegIFN así como realizar menos reducciones. Ello se tradujo en un mayor número de pacientes con RVS (23% vs 14%). En cuanto a la seguridad del fármaco no hubo un aumento de los episodios tromboembólicos en el grupo de Eltrombopag en comparación con el placebo, aunque algunos presentaron alteraciones renales que se resolvieron al suspender el fármaco. En resumen, Eltrombopag nos puede permitir iniciar tratamiento basados en PR en pacientes con enfermedad hepática avanzada y trombopenia.

Una vez publicados los estudios de registro de los nuevos inhibidores de la proteasa los trabajos se han centrado en conocer los factores predictivos de RVS mediante subanálisis de estos estudios. El Dr Pol (7) presentó los datos de eficacia de telaprevir en pacientes con cirrosis compensada que no habían respondido a un tratamiento previo con PR (Estudio REALIZE). La presencia de cirrosis determinó una menor eficacia de la triple terapia 47% RVS frente al 75% de los pacientes con Fibrosis 0-2 o el 67% de los pacientes con F3; sin embargo fue mejor que los pacientes tratados con PR: 10%. Los pacientes recidivantes tenían una muy buena RVS independientemente del grado de fibrosis. Por el contrario, los pacientes con cirrosis y repuesta nula al tratamiento con PR tenían solo un 14% de RVS, frente al 41-42% de los pacientes con F0-3.  Finalmente, los pacientes con cirrosis con respuesta nula ó parcial al tratamiento previo con PR tenían unas tasas de recidiva o fracaso durante el tratamiento más elevadas que los pacientes recidivantes. Este trabajo nos puede ayudar a tomar decisiones a la hora de iniciar el tratamiento antiviral.

Del mismo estudio REALIZE, el Dr Berg (8) presentó los factores predictivos de RVS en pacientes con fracaso al tratamiento previo con PR. El predictor más importante para una RVS en pacientes no respondedores fue la respuesta virológica durante el tratamiento: RNA-VHC negativo en semanas 4 y 12 (OR=7.8 (4.7,12.9)). De los factores basales el tipo de respuesta previa definido como recidiva (OR=2.81 (2.17,3,63)) y el valor de LDL (OR=2.13 (1.58,2.88)) fueron los más importantes.

El Dr Bacon (9) presentó los resultados sobre factores predictivos de respuesta en pacientes con escasa respuesta a PR en la fase de “lead-in” (descenso <1 log10 en sem 4) de los estudios en pacientes Naive (SPRINT-2) y no respondedores (RESPOND-2) tratados con boceprevir. Los pacientes con genotipo 1b, carga viral <2.000.000 UI/ml y menor grado de fibrosis se asociaron a una mejor RVS. Durante el tratamiento el valor de la carga viral en semana 8 fue un factor predictivo independiente de respuesta: ningún paciente con un descenso <3 log10 alcanzó RVS, por el contrario aquellos que lo tuvieron negativo alcanzaron un 83% de RVS. Nuevamente los valores dinámicos de la carga viral demuestran una gran importancia.

Finalmente se presentaron resultados de distintas moléculas con y sin interferón asociado. Se han presentado resultados de distintos fármacos en varias fases de desarrollo, quizá los resultados mas importantes vinieron del estudio de la molécula PSI-7977 de Pharmasset (actualmente adquirida por Gilead), un análogo de los nucleótidos que inhibe la polimerasa NS5. El Dr.Gane (10) presentó los resultados del estudio ELECTRON que incluía 4 brazos de tratamiento: Todos los brazos incluían PSI-7977 400 mg 1 dosis diaria + ribavirina durante 12 semanas, los otros brazos además una duración variable de interferón pegilado entre 4 y 12 semanas. Todos los brazos alcanzaron para genotipos 2 y 3 una RVR y RVS del 100%. Esperemos que estos resultados se mantengan en los estudios en fase III. También se presentaron los datos del estudio PROTON en G1(11), en el que compararon 3 brazos de tratamiento: PR 48 semanas, PSI 7977 200 o 400 mgr + PR (PegIFN  α2a) 12 semanas seguidos de 12 semanas mas de PR. Aquellos pacientes que fueron ARN-VHC negativos en semanas 4 y 12 (eRVR) suspendían el tratamiento a las 24 sem, en caso contrario completaban 48 semanas de PR. La RVR y eRVR fueron muy elevadas en ambos brazos de 200 y 400 mgr de PSI-7977 (98% para la dosis de 200 y 98 y 91% para la de 400 mgr). La RVS fue de 88% con 200 mgr y 91% con 400 mgr, frente a 48% del grupo control de PR. Esta respuesta fue independiente del polimorfismo de la IL28B: 13/13 pacientes con polimorfismo TT alcanzaron RVR. En el grupo de 200 mgr hubo 3 viral breaktrough frente a ninguno en dosis de 400. Resultados muy esperanzadores junto con los fármacos en desarrollo.

 

En resumen, estudios interesantes de la eficacia histológica de tenofovir, así como la eficacia virológica de entecavir y tenofovir, todo ello con un buen perfil de seguridad. En cuanto a la hepatitis C, resultados prometedores en tratamientos sin interferón y una gran eficacia de las nuevas moléculas, con la esperanza de poder curar definitivamente la hepatitis C. La identificación de factores predictivos de respuesta en pacientes tratados con Boceprevir y Telaprevir puede ayudarnos a seleccionar mejor a los pacientes candidatos a triple terapia.

 

Dr. Miguel Angel Simón Marco

Servicio de Aparato Digestivo

Hospital Clínico Universitario de Zaragoza

 

BIBLIOGRAFIA

1. Marcellin P, Heathcote J, Corsa A, et al, NO DETECTABLE RESISTANCE TO TENOFOVIR DISO- PROXIL FUMARATE (TDF) FOLLOWING UP TO 240 WEEKS OF TREATMENT IN PATIENTS WITH HBEAG+ AND HBEAG- CHRONIC HEPATITIS B VIRUS INFECTION. Hepatology 2011: 54 (suppl) 480A.

2.  Marcellin P, Buti M , Gane E,  et al FIVE YEARS OF TREATMENT WITH TENOFOVIR DF (TDF) FOR CHRONIC HEPATITIS B (CHB) INFECTION IS ASSO- CIATED WITH SUSTAINED VIRAL SUPPRESSION AND SIGNIFICANT REGRESSION OF HISTOLOGICAL FIBRO- SIS AND CIRRHOSIS. Hepatology 2011: 54 (suppl) 1011 A.

3.  Lampertico P, Viganò M, Soffredini R, et al ENTECAVIR MONOTHERAPY IN 418 NUC-NAïVE PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS B FROM FIELD PRACTICE: HIGH EFFICACY AND FAVORABLE SAFETY PROFILE OVER 3 YEARS OF TREATMENT. Hepatology 2011: 54 (suppl) 1043A

4.  Lok A, Trinh H, Carosi G, et al ENTECAVIR (ETV) MONOTHERAPY FOR 96 WEEKS IS COMPARABLE TO COMBINATION THERAPY WITH ETV PLUS TENOFOVIR (TDF) IN NUCLEOS(T)IDE-NAïVE PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS B (CHB): THE BE- LOW STUDY. Hepatology 2011: 54 (suppl) 471A.

5. Nguyen HL, Al-Freah MA, Joe D, el al, United Kingdom. A SINGLE CENTRE, LARGE ‘REAL-LIFE’ COHORT TREATED WITH TENOFOVIR VERSUS ENTECAVIR: NO DETERIORATION IN RENAL FUNCTION IN TENOFOVIR COHORT OVER 12 MONTHS OF THERAPY. Hepatology 2011: 54 (suppl) 604A.

6. Afdhal N, Dusheiko G, Giannini E, et al FINAL RESULTS OF ENABLE 1, A PHASE 3, MULTICEN- TER STUDY OF ELTROMBOPAG AS AN ADJUNCT FOR ANTIVIRAL TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS-RELATED CHRONIC LIVER DISEASE ASSOCIATED WITH THROM- BOCYTOPENIA. Hepatology 2011: 54 (suppl) 1427A.

7. Pol S, Roberts S, Andreone P, et al.  EFFICACY AND SAFETY OF TELAPREVIR-BASED REGI- MENS IN CIRRHOTIC PATIENTS WITH HCV GENOTYPE 1 AND PRIOR PEGINTERFERON/RIBAVIRIN TREATMENT FAILURE: SUBANALYSIS OF THE REALIZE PHASE III STUDY. Hepatology 2011: 54 (suppl) 374A.

8. Berg T, Andreone P, Pol S, et al PREDICTORS OF VIROLOGIC RESPONSE WITH TELAPREVIR-BASED COMBINATION TREATMENT IN HCV GENOTYPE 1-INFECTED PATIENTS WITH PRIOR PEGINTERFERON/RIBAVIRIN TREATMENT FAILURE: POST-HOC ANALYSIS OF THE PHASE III REALIZE STUDY. Hepatology 2011: 54 (suppl) 375A.

9. Bacon B, Bruno S, Schiff E, et al PREDICTORS OF SUSTAINED VIROLOGIC RESPONSE (SVR) AMONG POOR INTERFERON (IFN) RESPONDERS WHEN BOCEPREVIR (BOC) IS ADDED TO PEGINTER- FERON ALFA-2B/RIBAVIRIN (PR). Hepatology 2011: 54 (suppl) 376A.

10. Gane E, Stedman A, Hyland RH et al ONCE DAILY PSI-7977 PLUS RBV: PEGYLATED INTER- FERON-ALFA NOT REQUIRED FOR COMPLETE RAPID VIRAL RESPONSE IN TREATMENT-NAïVE PATIENTS WITH HCV GT2 OR GT3. Hepatology 2011: 54 (suppl) 377A

11. Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T. ONCE-DAILY PSI-7977 PLUS PEG/RBV IN TREATMENT- NAïVE PATIENTS WITH HCV GT1: ROBUST END OF TREATMENT RESPONSE RATES ARE SUSTAINED POST- TREATMENT. Hepatology 2011: 54 (suppl) 472A.

 

});