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El propósito de esta nueva sección de la web es llamar la atención sobre artículos de especial interés publicados en las principales revistas de la especialidad con carácter mensual. Dado que es imposible abarcar el espectro completo de los artículos publicados cada mes, la selección de los artículos tiene un carácter netamente subjetivo y está abierta a las sugerencias y comentarios de todos los miembros de la AEEH. En esta primera entrada destacamos la publicación de 3 interesantes estudios que abordan la historia natural de la esteatohepatitis no alcohólica con fibrosis avanzada o cirrosis, y posibles estrategias de tratamiento farmacológico basadas en la utilización de pentoxifilina, antidiabéticos orales y tratamientos combinados.

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) se caracteriza por la presencia de esteatosis macrovesicular asociada a fenómenos de inflamación y fibrosis. La EHNA repercute en la supervivencia, no sólo por complicaciones relacionadas con la hepatopatía (aproximadamente el 15-20% de los casos pueden evolucionar a cirrosis) sino también por causas cardiovasculares, ya que con frecuencia se asocia al síndrome metabólico. A pesar de su elevada prevalencia (se estima que el 3-5% de la población de Estados Unidos padece EHNA, en comparación con el 1,9% con infección por VHC), de su incidencia creciente y de la significativa morbimortalidad de esta patología, no se conoce bien su historia natural ni se dispone de un tratamiento farmacológico eficaz. En el número de octubre de Hepatology,  Bhala y colaboradores (1) publican un estudio colaborativo internacional en el que comparan la historia natural de 247 pacientes con cirrosis por EHNA y 264 pacientes con fibrosis (F3) o cirrosis por VHC (no tratados o no respondedores). La evolución de los pacientes con VHC fue peor en términos de descompensación hepática y riesgo de hepatocarcinoma, aunque la tasa de mortalidad entre ambos grupos fue similar. Igualmente sorprendente es el hecho de que no se observaran diferencias significativas en cuanto a mortalidad cardiovascular.

El estudio presenta varias limitaciones, como por ejemplo: la selección de pacientes con VHC no respondedores o no tratados (un subgrupo previsiblemente de peor pronóstico), los datos insuficientes de la población en la que coinciden ambas patologías, o el registro incompleto de los tratamientos recibidos por los pacientes con NASH. Por otro lado, el 92% de los pacientes del estudio era de raza caucásica (lo que impide conocer datos de población de origen hispánico o del sureste asiático, en las que la EHNA es muy frecuente), pero la distribución de los pacientes era heterogénea: la mayoría de los casos con VHC provenían de Italia y de Australia, mientras que los pacientes con EHNA eran predominantemente de EEUU y Reino Unido, lo que puede haber introducido sesgos de selección e influir en las estrategias de seguimiento.

En su conjunto, los resultados de esta publicación indican que se deben hacer nuevos estudios, más prolongados y con objetivos bien definidos para conocer los distintos aspectos de la historia natural de la EHNA. En este sentido es importante considerar las recomendaciones de diseño de ensayos clínicos en EHNA propuestas en una reciente reunión de consenso patrocinada por la AASLD(2). El conocimiento de la historia natural de esta patología es particularmente importante ya que con el mejor control epidemiológico y terapéutico de las hepatopatías por VHC y VHB es probable que en un futuro próximo la EHNA se convierta en la hepatopatía crónica dominante.

La EHNA no dispone de un tratamiento eficaz ya que es difícil llevar a cabo ensayos clínicos en una patología poco expresiva desde el punto de vista clínico-analítico, de historia natural prolongada, con morbimortalidad de causa no hepática, y sin métodos no invasivos para determinar la eficacia terapéutica. En los últimos años se han publicado múltiples ensayos clínicos con diferentes fármacos, siendo los estudios con pioglitazona y vitamina E los mejor documentados. Sin embargo, debido a las características de los pacientes, a los potenciales efectos adversos de estos fármacos y a la dificultad para evaluar el beneficio del tratamiento ninguna de estas alternativas terapéuticas se ha generalizado en la práctica clínica. En el número de noviembre de Hepatology se publican varios artículos y editoriales referidos al tratamiento de la EHNA. Zein et al.(3) publican un estudio aleatorizado de pentoxifilina (1200mg/día) frente placebo en 55 pacientes con EHNA confirmada histológicamente. Tras un año de tratamiento y una segunda biopsia (en 46 pacientes) se observó una mejoría significativa de la esteatosis y de la inflamación lobulillar en el grupo tratado, además de una tendencia a menor fibrosis, todo ello sin efectos adversos relevantes. Sin embargo, es evidente que se precisarán estudios más amplios para confirmar estos resultados, ya que la n parece escasa para los objetivos planteados (y además sólo el 10% de los pacientes eran diabéticos tipo 2, un factor especialmente relevante desde el punto de vista de la progresión a cirrosis). Además, no queda claro el mecanismo de acción de la pentoxifilina, ya que no se observaron diferencias significativas en los niveles de TNFa entre los dos grupos de pacientes. En el mismo número de la revista se publica un estudio de Torres et al.(4) en el que 137 pacientes con EHNA confirmada histológicamente fueron aleatorizados para recibir tratamiento durante 48 semanas con rosiglitazona, rosiglitazona+metformina o rosiglitazona+losartán. Al igual que en el estudio anterior, los pacientes (108) fueron biopsiados tras completar el tratamiento. La mayoría de los pacientes presentaron mejoría de la hipertransaminasemia, esteatosis, necroinflamación y fibrosis, así como de los parámetros de resistencia a la insulina, pero sin diferencias significativas entre los tres brazos del estudio. Dado que en publicaciones previas la monoterapia con antidiabéticos, antioxidantes o antiTNF sólo obtenía discretos beneficios, este estudio tiene el mérito de ser el primer intento de tratamiento farmacológico combinado en la EHNA. Sin embargo, los resultados indican que la asociación con metformina o losartán no mejora los resultados de la rosiglitazona sola, hecho que los autores atribuyen a dosis inadecuadas de los fármacos complementarios o duración subóptima del tratamiento. Otra limitación es la toxicidad cardiovascular de la rosiglitazona, que obligó a suspender el reclutamiento de pacientes. Por todo ello, es evidente que todavía son necesarios más estudios, preferiblemente controlados con placebo y con mayor número de pacientes, hasta encontrar el primer tratamiento eficaz de la EHNA.

 

(1) Bhala, N., Angulo, P., van der Poorten, D., Lee, E., Hui, J. M., Saracco, G., Adams, L. A., Charatcharoenwitthaya, P., Topping, J. H., Bugianesi, E., Day, C. P. and George, J. (2011), The natural history of nonalcoholic fatty liver disease with advanced fibrosis or cirrhosis: An international collaborative study. Hepatology, 54: 1208–1216. doi: 10.1002/hep.24491

(2) Sanyal, A. J., Brunt, E. M., Kleiner, D. E., Kowdley, K. V., Chalasani, N., Lavine, J. E., Ratziu, V. and McCullough, A. (2011), Endpoints and clinical trial design for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 54: 344–353. doi: 10.1002/hep.24376

(3) Zein, C. O., Yerian, L. M., Gogate, P., Lopez, R., Kirwan, J. P., Feldstein, A. E. and McCullough, A. J. (2011), Pentoxifylline improves nonalcoholic steatohepatitis: A randomized placebo-controlled trial. Hepatology, 54: 1610–1619. doi: 10.1002/hep.24544

(4) Torres, D. M., Jones, F. J., Shaw, J. C., Williams, C. D., Ward, J. A. and Harrison, S. A. (2011), Rosiglitazone versus rosiglitazone and metformin versus rosiglitazone and losartan in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis in humans: A 12-month randomized, prospective, open- label trial. Hepatology, 54: 1631–1639. doi: 10.1002/hep.24558

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