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Entre los días 18 y 22 de Abril del 2012 se ha celebrado en Barcelona la 47 Reunión de la Asociación Europea para el estudio del Hígado que ha concentrado a 9415 participantes en la presentación de más de 1400 estudios en forma de comunicación oral y póster. Entre ellos se han presentado importantes novedades en el campo de la hepatitis viral, probablemente el núcleo principal del congreso. Entre los muchos trabajos destacados hemos hecho una selección de aquellos más relevantes en nuestra opinión.

HEPATITIS CRÓNICA POR VHC

Patin et al (Abstract 1401) describe en una amplia cohorte de pacientes europeos la asociación de dos polimorfismos simples (SNPs) con la progresión de fibrosis en la infección crónica por VHC. Los polimorfismos se hallan situados en el gen RNF7 y ligado al gen  MERKT, ambos relacionados con la vía de la apoptosis.

Varios trabajos han descrito la posibilidad de nuevos modelos de replicación del VHC que ayuden al estudio de la patogénesis y de la respuesta inmune al mismo. Así Vogt A et al (Abstract 103) describe la posibilidad de replicación en fibroblastos murinos con implicaciones en el desarrollo de un modelo de ratón adaptado. Lagaye et al (Abstract 851) comunica un nuevo modelo ex vivo de láminas de tejido hepático humano útiles en la evaluación de potencia antiviral y perfil de resistencia de las nuevas terapias antivirales. Roelandt et al (Abstract 124) describe un nuevo modelo de replicón en hepatocitos derivados de células madre pluripotenciales humanas que podrían emplearse en lugar de las líneas derivadas de hepatoma y solventar la escasez de células hepáticas humanas.

Se han comunicado también interesantes aportaciones respecto al tratamiento con triple terapia que emplea los dos inhibidores de la proteasa, telaprevir y boceprevir, aprobados hasta ahora. Así, Bronowicki et al (Abstract 1094) describe en un subanálisis del ensayo en fase 2 con telaprevir, interferón pegilado alfa 2a y ribavirina (PROVE2) la consecución de RVS24 en el 100% de pacientes con polimorfismo de la IL28B CC en el brazo de tratamiento de 12 semanas con triple terapia, sin diferencias significativas con el brazo de 24 semanas de duración (94%). Ello sugiere la posibilidad de un acortamiento de la triple terapia con telaprevir en  pacientes con polimorfismo favorable. Jacobson et al (Abstract 55) realiza un análisis de las reglas de futilidad en los ensayos en fase 3 con telaprevir (ADVANCE, ILLUMINATE y REALICE) confirmando que un punto de corte de RNA-VHC >1000 UI/ml en semana 4 y 12 identifica a aquellos pacientes sin posibilidad de respuesta antiviral (RVS24 0%), existiendo cierto beneficio en aquellos pacientes con un RNA-VHC entre 100-1000 UI/ml en semana 4 (RVS24 22%) o 12  (RVS24 15%). Sarrazin et al presentó un análisis de las implicaciones en la terapia guiada por respuesta en triple terapia con TCM 435 del empleo de dos diferentes tests de determinación de RNA-VHC en el estudio PILLAR (Abstract 59). Las muestras fueron analizadas empleando un test con un límite de cuantificación de 25 UI/ml (Cobas® Taqman de Roche) y de 12 UI/ml (RealTime de Abbott). Se observó una discordancia entre el porcentaje de pacientes con RNA negativo en semana 4  con el primero frente al test de Abbott (81% vs 51%), siendo el RNA en 96-100% de pacientes <25 UI/ml. Se sugiere en este estudio la conveniencia del empleo de  tests de elevada sensibilidad en la determinación de RNA-VHC (<25 UI/ml) cuando se considere el acortamiento del tratamiento con triple terapia para evitar la inclusión de pacientes con viremia residual en los que podría disminuir la tasa de RVS.

Poordad et al (Abstract 1419) han aportado una valiosa información en el manejo de la anemia durante el tratamiento con triple terapia con interferón pegilado alfa2b, ribavirina y boceprevir. En un ensayo abierto y randomizado ha sido valorado el efecto del descenso de las dosis de ribavirina (200-400 mg/día) o el empleo de eritropoyetina (40000 UI/semana) sobre la tasa de RVS en pacientes que desarrollan anemia moderada (Hb ≤ 10 g/dl) durante el tratamiento. No se han observado diferencias significativas entre ambas estrategias, apoyando el descenso de ribavirina como primera medida en el manejo de la anemia durante la triple terapia con boceprevir al no afectar a la tasa de respuesta viral.

Más interesante, si cabe, ha sido la comunicación de los datos de seguridad del programa de acceso precoz francés de triple terapia con interferón pegilado y ribavirina asociadas a telaprevir o boceprevir (ANRS C020 CUPIC) por Hezode et al (Abstract 8 ). Han accedido a dicho programa pacientes con cirrosis compensada por VHC recaedores o respondedores parciales a una pauta antiviral previa. En estos pacientes se ha observado un aumento de la tasa de eventos adversos severos frente a los ensayos de registro tanto con boceprevir como con telaprevir (30-51% vs 9-14%), así como en las tasas de discontinuación (12 y 7%). Se ha comunicado un aumento de la tasa de anemia moderada (28-32%), siendo severa (≤8 g/dl) en 6-14%. Fue preciso el empleo de EPO en 51-56% de los pacientes, y de transfusión de hemoderivados en 6-19%. Se produjo descompensación de la función hepática en el 4,4% de pacientes y de infección severa (grado 3 ó 4) en 2,5-8,8% de pacientes, la cual fue causa de muerte de entre el 1,3%-2% de pacientes. Se recomienda por todo lo descrito un seguimiento intensivo y la administración cautelosa del tratamiento con triple terapia antiviral en este grupo de pacientes.

Coilly et al (Abstract 47) han comunicado resultados preliminares en un pequeño número de pacientes trasplantados con recurrencia severa de infección por VHC en el injerto tratados con boceprevir y telaprevir con esperanzadores resultados y mostrando la posibilidad del mismo a pesar de las interacciones con los inhibidores de la calcineurina.

Mallolas et al (Abstract 50) han presentado también resultados satisfactorios en el tratamiento con triple terapia con boceprevir frente biterapia con interferón pegilado y ribavirina en pacientes coinfectados con VIH a fin de tratamiento: 63,9% vs 29,4% con una tasa de discontinuación por eventos adversos en 20% vs 9%.

Con respecto a triple terapia con nuevos antivirales en pacientes naive el congreso se presentó de forma brillante con los resultados del estudio en fase 2 empleando el inhibidor de polimerasa PSI-7977 en pacientes infectados con genotipo 1,4,5 y 6 ( ATOMIC) presentado por Kowdley et al (Abstract 1). Los pacientes han sido aleatorizados a pautas de tratamiento de diferente duración (12,24 semanas o guiada por respuesta sin Peg-IFN). El 78 % de pacientes consigue una carga viral indetectable en semana 2 con RVR en 97% de pacientes. Se obtuvo una RVS en el 97% de pacientes tratados durante 12 semanas con la triple terapia, sin diferencias en los eventos adversos respecto al perfil de seguridad conocido con Peg-IFN y ribavirina. Esto abre unas excelentes expectativas a medio plazo en el tratamiento de los pacientes con infección crónica por VHC. Wedemeyer et al (Abstract 1213) ha comunicado los resultados finales del ensayo en fase 2b con triple terapia en genotipo 1 y 4 empleando mericitabina, un inhibidor nucleósido de la polimerasa, durante un periodo no superior a 12 semanas en los diferentes brazos del estudio. Aunque la tasa de RVRe fue superior en los brazos que han empleado mericitabina no se observó un aumento en la RVS ni en la tasa de recaida con respecto al brazo control con Peg-IFN y ribavirina. Ello ha llevado al aumento en el tiempo de administración de mericitabina a 24 semanas (JUMP-C), comunicando Pockros et al (Abstract 1205) los resultados de RVS12 frente a grupo control (58% vs 36%) con un perfil de seguridad similar al del Peg-IFN y ribavirina. Marcellin et al (Abstract 1192) ha comunicado una tasa de RVS24 de 68-85% en pacientes tratados con triple terapia empleando diferentes dosis del inhibidor de proteasa danoprevir en genotipo 1 (ATLAS). La aparición de elevaciones reversibles de ALT en pacientes que recibieron dosis elevadas del fármaco ha llevado al diseño de estudios con dosis menores de danoprevir potenciadas con ritonavir para disminuir la exposición al fármaco (Abstract 1177). Zeuzem et al (Abstract 10) ha comunicado los primeros resultados de doble terapia con interferón lambda durante 24 semanas en pacientes naive infectados por genotipo 2 y 3, mostrando que con similar RVS24 los pacientes presentaban menor toxicidad hematológica, síndrome seudogripal y reducción de dosis de fármacos. La aparición de una elevación de ALT grado 3-4 en aquellos pacientes con dosis más elevada ha llevado a una limitación de la misma.

Zeuzem et al (Abstract 2) ha presentado también los resultados finales del ensayo en fase 2b de triple terapia empleando TMC435 (ASPIRE) en pacientes infectados con genotipo 1 no respondedores a tratamiento previo. Se ha obtenido una tasa de RVS24 de 61-80% variable en función del tipo de respuesta previa frente a un 23% del grupo control. Cabe resaltar una buena tasa de RVS24 en pacientes con F4 y respondedores nulos (31-46% vs 0%) así como un perfil de seguridad en los brazos que emplean TMC435 similar al del brazo control. La discontinuación debido a breakthrough o falta de respuesta y la recidiva fue significativamente menor en los brazos tratados con simeprevir.

Han sido presentados también en esta reunión resultados de RVS12 con terapias cuádruples. Nelson et al (Abstract 12) ha comunicado las tasas de respuesta con tegobuvir, un inhibidor no nucleósido de NS5B, y GS-9256, un inhibidor de la proteasa NS3B, explorando la cuádruple terapia frente a triple terapia con GS-9526 o biterapia con Peg-IFN y ribavirina. Si bien la tasa de RVS12 ha alcanzado el 92% con cuádruple terapia, el desarrollo de dos casos de pancitopenia severa en este grupo ha llevado a discontinuar la asociación de tegobuvir con otro antiviral directo en cuádruple terapia. Resultados más prometedores han sido presentados por Lok et al (Abstract 1415) sobre tratamiento con cuádruple terapia con daclatasvir, un inhibidor de la proteasa NS5A, y asunaprevir, inhibidor de la proteasa NS3 en pacientes respondedores nulos a una terapia previa. Tras 4 semanas del fin de tratamiento la tasa de RVS es superior al 90% sin diferencias en los eventos adversos con respecto al grupo control y sin producirse ninguna discontinuación de tratamiento aunque cabe destacar el pequeño número de pacientes incluidos (n=41).

A pesar de los excelentes resultados comunicados con cuádruple terapia se han comunicado resultados iniciales muy prometedores de un importante número de ensayos con diversas combinaciones de antivirales directos con o sin ribavirina en regímenes sin Peg-IFN como: daclatasvir y asunaprevir (Abstract 14); ABT-450/R, un inhibidor de proteasa NS3 potenciado con ritonavir, con ABT-072, un inhibidor de polimerasa NS5B y ribavirina (Abstract 14); BI201335 y BI207127, también inhibidores de proteasa y polimerasa, con ribavirina (Abstract 101); ABT-450R y ABT-333, inhibidor de polimerasa NS5B, con ribavirina (Abstract 1399); mericitabina y danoprevir potenciado con ritonavir con o sin ribavirina (Abstract 1412) o alisporivir y ribavirina (Abstract 1405). Estos estudios comparten además de unos excelentes resultados la limitación del bajo número de pacientes incluidos que hace que debamos esperar estudios con mayor reclutamiento para obtener unos resultados más sólidos. A ello se sumarán nuevas moléculas como el miravirsen, un oligonucleótido antisentido dirigido específicamente contra el miRNA 122 necesario en la replicación del VHC, que causa una potente y prolongada supresión viral con un adecuado perfil de seguridad (Abstract 58).

 

HEPATITIS CRÓNICA POR VHB

El elevado número de novedades terapéuticas presentadas en infección crónica por VHC ha relegado a la mayor parte de los trabajos realizados en infección crónica por VHB a la presentación en la sección de pósters. No por ello han dejado de comentarse importantes novedades con respecto a factores pronósticos y estrategias terapéuticas en estos pacientes.

Con respecto a marcadores relacionados con la historia natural de la enfermedad, Bozdayi et al (Abstract 43) relaciona el polimorfismo de la IL-28B con el desarrollo de inmunidad natural frente a la infección y con el estado de portador inactivo, pudiendo afectar a la progresión hacia hepatitis crónica en la infección por VHB y posiblemente también en la infección por VHD. Yapali et al (Abstract 492) no encuentra en su serie relación de la presencia de un polimorfismo favorable con el aclaramiento espontáneo del HBsAg en pacientes en estado de portador inactivo de VHB, a diferencia de lo que ocurre con la infección por VHC. Chen et al (Abstract 462) proporcionan nuevos datos de la amplia cohorte en seguimiento en el estudio REVEAL, confirmando la importancia del aumento o disminución de DNA viral y ALT en la progresión a cirrosis. Se ha valorado en esta cohorte (Abstract 461) si añadir los niveles de HBsAg en el score de riesgo para hepatocarcinoma, desarrollado previamente, puede mejorar la predictibilidad de su aparición. Se ha observado que añadir la cuantificación de HBsAg a la edad, género, historia familiar, cirrosis, estado de HBeAg, niveles de DNA viral y ALT no aumenta esta capacidad de predicción. Aunque la cuantificación de HBsAg no parece útil con este fin, en esta misma cohorte Liu et al (Abstract 475) observa la relación de los títulos de HBsAg (<100 UI/ml) con la posibilidad y periodo de tiempo hasta el aclaramiento de HBsAg en pacientes con hepatitis crónica HBeAg negativo, sugiriendo que debe ser un parámetro a considerar, junto al DNA viral, en el seguimiento y tratamiento de estos pacientes. En otro campo diferente Visvanathan et al (Abstract 53) demuestran en una amplia cohorte prospectiva la relación de la reconstitución del sistema inmune innato en la aparición de brotes de VHB postparto. Esto explica las elevaciones de ALT más frecuentes en pacientes HBeAg negativas, pero más significativas en aquellas con HBeAg positivo. A pesar de ello no es frecuente la serconversión e tras estos brotes (Abstract 463).

En relación al diagnóstico de severidad de la lesión hepática Önder et al (Abstract 479) pone de manifiesto las discrepancias existentes entre los marcadores serológicos y la lesión histológica indicativa de tratamiento según las diferentes guías de manejo de infección por VHB, sugiriendo la necesidad de ambos parámetros en la toma de decisiones. En una búsqueda de alternativas no invasivas en el diagnóstico de la lesión hepática Papatheodoridis et al (Abstract 481) comunica la posible utilidad de la elastografía transitoria en el seguimiento de portadores inactivos, si bien no puede hacerse extensivo a todos los pacientes con HBeAg negativo. En portadores inactivos un LSM > 6,5 KPa se asocia a un mayor grado de fibrosis, sobre todo cuando presentan DNA-VHB >2000 UI/ml.

Un importante número de los trabajos presentados en hepatitis por VHB han tenido como objetivo la búsqueda de factores predictivos de respuesta a tratamiento, tanto con IFN como con análogos o su combinación. Sonneveld et al (Abstract 54)  comunica que la persistencia de la cepa “salvaje”, sin presencia  de mutantes precore o promotor del core, es un potente factor predictivo de respuesta al Peg-IFN en pacientes HBeAg positivo, debiendo ser en este grupo de pacientes en los que se considere dicho tratamiento. En esta misma búsqueda, tanto Lada et al (Abstract 447) en una serie francesa, como Holmes et al (Abstract 514) en una serie asiática presentan la ausencia de relación del polimorfismo de la IL-28B en la respuesta viral en pacientes tratados con Peg-IFN, en contra con lo comunicado en trabajos europeos previos.

Se mantienen los esfuerzos de incorporar la cuantificación del HBsAg como factor pronóstico y regla de futilidad en el tratamiento antiviral del VHB. Goulis et al (Abstract 511) comunica los hallazgos en la cohorte PERSEAS que estudia factores predictivos de respuesta a Peg-IFN en pacientes HBeAg negativo, describiendo que el descenso del HBsAg > 0,5 log en semana 12 de tratamiento o >10% o > 1 log en semana 24 se asocian a una tasa superior de respuesta viral a los seis meses de finalizar el mismo. Lampertico et al (Abstract 524) añade nuevos puntos de corte para guiar el tratamiento con Peg-IFN en pacientes HBeAg negativo. Refiere que en aquellos pacientes de su serie que mantienen tratamiento con Peg-IFN tras superar en semana 12 la regla de parada (no descenso de HBsAg y descenso de < 2 log el DNA viral), un nivel de HBsAg <75000 UI/ml predice la posibilidad de respuesta viral. Aquellos que en semana 48 presentan HBsAg <1000 UI/ml se beneficiarían de una prolongación del tratamiento a 96 semanas  al aumentar la RV a 80% con 96 semanas de tratamiento vs 25% con 48 semanas. La cohorte S-Collate tiene también como objetivo el conocimiento de factores predictivos de respuesta a Peg-IFN. Xie et al (Abstract 549) comunican en esta serie resultados similares a los decritos, siendo unos niveles de HBsAg < 1500 UI/ml en semanas 12 y 24 en pacientes HBeAg positivo y descensos > 10% desde el basal en semana 12 los principales factores predictivos de aclaramiento viral. También en pacientes tratados con análogos el descenso de títulos de HBsAg son predicitivos de respuesta viral, como comunican Kim et al (Abstract 471) en su serie. En ella  un descenso de HBsAg > 0,5 log en semana 12 es el principal factor predictivo de aclaramiento del Ag e  y respuesta viral en pacientes HBeAg positivo. Marcellin et al (Abstract 530) comunica en una pequeña serie de pacientes tratados con la combinación de Peg-IFN y tenofovir que el título basal de HBsAg (< 2000 UI/ml), así como un rápido descenso de los mismos son factores predictivo de aclaramiento de HBsAg y de respuesta viral. El descenso de < 10% de descenso en dichos títulos en semana 12 predice la falta de respuesta con un VPN del 80%. Quizás la cuantificación de HBsAg se convierta también en un parámetro importante en la predicción de continuidad de respuesta viral al finalizar el tratamiento, permitiendo adoptar la decisión de suspensión del mismo. En la serie de Suh et al (Abstract 486) donde se analizan los parámetros relacionados con la presencia de una respuesta viral sostenida tras la suspensión de análogos se comunica que un título de HBsAg < 2 log es el único factor predictivo de la misma. El mismo punto de corte es hallado en la serie de Jiang et al (Abstract 518) en los pacientes que mantienen respuesta tras suspensión de nucleósidos. La confirmación de estos hallazgos sería de especial interés al proporcionar un apoyo suplementario a la decisión de suspensión del tratamiento con análogos de nucleós(t)idos, principalmente en pacientes HBeAg negativo.

Se han comunicado también en esta reunión varios estudios apoyando los buenos resultados del tratamiento con telbivudina de pacientes con infección crónica por VHB  tanto en supresión viral como en seroconversión e, con una baja tasa de resistencias cuando se cumplen de forma estricta el mapa de ruta marcado en el estudio GLOBE (Abstracts 496, 536 y 539).

Buti et al (Abstract 501) informa de la evolución a 5 años de los pacientes cirróticos compensados por infección por VHB HBeAg positivo y negativo incluidos en los ensayos 0102 y 0103 de tratamiento con tenofovir, observándose en un 74% de los mismos regresión de cirrosis en biopsias pareadas. No se evidenció ninguna descompensación de la cirrosis durante el tratamiento, ni diferencias significativas en la incidencia de hepatocarcinoma con respecto a los pacientes no cirróticos (3,3% vs 1,5%).

Numerosos estudios han comunicado la evolución a largo plazo de amplias cohortes en práctica clínica real tratadas con entecavir (Abstract 522) y tenofovir (Abstracts 525, 530, 537 y 544). Todas ellas comparten los hallazgos de alta eficacia en respuesta viral que aumenta y se mantiene en el tiempo, aumento progresivo en la tasa de seroconversión de HBeAg y HBsAg y un excelente perfil de seguridad, incluyendo ausencia de deterioro de función renal, con una baja tasa de resistencias o ausencia de las mismas en caso de tenofovir. Murray et al (Abstract 533) ha notificado también una elevada efectividad de tenofovir con un excelente perfil de seguridad en el tratamiento de pacientes adolescentes infectados por VHB, en su mayoría HBeAg positivos. En pacientes sometidos a trasplante hepático por cirrosis hepática por VHB Perrillo et al (Abstract 535) comunican la efectividad del entecavir en la profilaxis de recurrencia de infección en el injerto sin observarse diferencias en los eventos adversos comunicados en pacientes no trasplantados.

Pero también en esta reunión se han sugerido nuevas estrategias terapéuticas que tienen como objetivo la curación de pacientes infectados por VHB. Allweiss et al (Abstract 42) comunica en modelo murino la mayor efectividad del Peg-IFN o de su combinación con entecavir respecto a la monoterapia con este análogo en el descenso de HBcAg, HBsAg y HBeAg. Se observa sin embargo con entecavir mayor supresión viral que con Peg-IFN. Ello apoya a través de un modelo in vivo explorar la estrategia de un tratamiento combinado con Peg-IFN y análogos en la infección por VHB. Lampertico et al  (Abstract 523) describe la cinética del HBsAg tras añadir Peg-IFN en una pequeña muestra de pacientes con supresión viral prolongada tras tratamiento con análogos de nucleós(t)idos. Añadir Peg-IFN al tratamiento, si bien aumenta la tasa de eventos adversos, muestra un descenso de títulos de HBsAg en más de la mitad de pacientes consiguiendo en un 20% de casos títulos < 100 UI/ml a los 6 meses de tratamiento. Los resultados comunicados apoya continuar estudios con esta estrategia terapéutica. En otra línea Chokshi et al (Abstract 506) ha comunicado los primeros resultados en un modelo de replicón con la combinación de alisporivir y telbivudina, mostrando que el primero puede actuar de forma sinérgica con el inhibidor de la polimerasa al interferir en diferentes pasos de la replicación viral.

Antes de finalizar pido disculpas por no mencionar trabajos que a buen seguro otros compañeros habrán considerado importantes. Comprenderán que es difícil el resumen de tantos estudios interesantes presentados en una reunión que, como es habitual, no suele defraudar.

 

Esther Molina Pérez

Unidad de Hepatología

Servicio de Aparato Digestivo

Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela

 

 

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